這次新冠疫苗跳過(guò)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。正常藥物和疫苗研發(fā)過(guò)程，都需要在臨床前在疾病的動(dòng)物模型中篩選多個(gè)候選分子，找出在動(dòng)物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來(lái)進(jìn)行后續(xù)的臨床試驗(yàn)。

（本文由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)博士、知乎醫(yī)藥品類答主adrian10創(chuàng)作，騰訊科技整理）

據(jù)當(dāng)?shù)孛襟w報(bào)道，一位美國(guó)政府官員透露，一項(xiàng)針對(duì)新型冠狀病毒疫苗的臨床試驗(yàn)于周一(3月16日)開始，第一位參與試驗(yàn)的志愿者將在當(dāng)天接受試驗(yàn)性疫苗，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)將招募45名參加者。

據(jù)悉，該疫苗是由Moderna開發(fā)的，該公司為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院提供了疫苗樣品，以準(zhǔn)備進(jìn)行最終的試驗(yàn)，以確定其是否能有效預(yù)防病毒感染。

一、為什么這個(gè)疫苗問(wèn)世這么快？

Moderna這次進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗是mRNA疫苗，不是傳統(tǒng)疫苗。

傳統(tǒng)疫苗是把減毒或滅活后的病原體、或者病原體的一部分(“抗原“)注射進(jìn)人體，人的免疫系統(tǒng)識(shí)別抗原之后通過(guò)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。傳統(tǒng)疫苗研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比較低，但篩選減毒/純化的病原體株時(shí)間較長(zhǎng) ，同時(shí)疫苗生產(chǎn)工藝比較繁雜，所以不適合突發(fā)疫情的快速響應(yīng)。

mRNA疫苗是一種新的疫苗技術(shù)。注射到人體內(nèi)的并不是病原體本身，而是病原體特異的mRNA序列(比如新冠病毒用來(lái)和ACE2受體結(jié)合的S蛋白)。脂質(zhì)體包裹的mRNA在肌肉注射后可以進(jìn)入肌肉細(xì)胞，mRNA在肌肉細(xì)胞里被轉(zhuǎn)錄成病原體特異的蛋白，并表達(dá)在MHC1受體上。Dentritic Cell可以識(shí)別肌肉細(xì)胞上表達(dá)的病原體蛋白，激發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。換句話說(shuō)，通過(guò)注射mRNA，讓可以人體細(xì)胞成為表達(dá)和展示的機(jī)器。

Moderna描述mRNA疫苗的原理

mRNA疫苗不需要繁雜的菌株篩選過(guò)程，只要涉及mRNA序列，合成，脂質(zhì)體包裹 簡(jiǎn)單幾步，幾周之內(nèi)就能完成少量生產(chǎn)，加快推進(jìn)接下來(lái)的臨床前和臨床后。同時(shí)mRNA生產(chǎn)工藝相比傳統(tǒng)疫苗簡(jiǎn)單，不需要生產(chǎn)biologics嚴(yán)格的生產(chǎn)線和設(shè)備要求，適合大量生產(chǎn)快速響應(yīng)突發(fā)疫情。

在2016年寨卡病毒危機(jī)當(dāng)中，mRNA技術(shù)的龍頭企業(yè)Moderna與美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局(DARPA)和 生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局(BARDA)合作，啟動(dòng)寨卡病毒的研發(fā)計(jì)劃。從mRNA序列合成，到完成臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，到臨床試驗(yàn)申報(bào)(IND)只花了10個(gè)月，堪稱疫苗研發(fā)歷史之最，也充分體現(xiàn)了mRNA疫苗快速響應(yīng)突發(fā)疫情的特點(diǎn)

10個(gè)月完成臨床前實(shí)驗(yàn)的Moderna寨卡病毒疫苗

這次新型冠狀病毒的疫情突發(fā)，Moderna與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)合作，直接跳過(guò)證明疫苗有效性的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(有傳言說(shuō)NIH進(jìn)行了一個(gè)小規(guī)模的老鼠實(shí)驗(yàn))，從項(xiàng)目開始到臨床一期實(shí)驗(yàn)開始僅花了2個(gè)月時(shí)間。2個(gè)月時(shí)間完成mRNA疫苗的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)是完全有可能的(也可以回?fù)裘绹?guó)生化武器陰謀論的指控)，但省去半年臨床前證明疫苗有效性的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)間無(wú)疑是一場(chǎng)豪賭。

二、臨床試驗(yàn)要花長(zhǎng)時(shí)間？

媒體報(bào)道披露，moderna新冠疫苗臨床試驗(yàn)將在征集45個(gè)健康志愿者，在第1天和第29天注射兩次，主要臨床終點(diǎn)是疫苗的不良反應(yīng)(在注射后的7天衡量短期不良反應(yīng)，并會(huì)隨訪394天來(lái)查看長(zhǎng)期不良反應(yīng))。

同時(shí)，這次臨床試驗(yàn)的次要終點(diǎn)是在疫苗注射后的第1-57天查看志愿者體內(nèi)對(duì)新冠病毒的特異性抗體的產(chǎn)生情況。換句話說(shuō)，這個(gè)臨床1期實(shí)驗(yàn)也會(huì)看新冠疫苗的效果。

這次臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在6月1號(hào)結(jié)束。除了長(zhǎng)期不良反應(yīng)以外，其他結(jié)果，包括短期不良反應(yīng)和抗體產(chǎn)生情況，不出意料應(yīng)該會(huì)在9月前公布。

三、臨床成功的概率有多大？

簡(jiǎn)而言之：安全性上問(wèn)題不大，但效果上風(fēng)險(xiǎn)較大

一個(gè)藥物或疫苗想要上市，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)兩點(diǎn)：安全性，和效果。

先來(lái)說(shuō)安全性。疫苗的安全要求非常嚴(yán)格，本次Moderna的mRNA疫苗的一期臨床試驗(yàn)的主要目的(“主要臨床終點(diǎn)”)也是證明疫苗的安全性(短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng))。雖然還沒有mRNA疫苗批準(zhǔn)上市，但Moderna已經(jīng)有多個(gè)疫苗通過(guò)一期甚至二期臨床試驗(yàn)證明非常安全。例如：mRNA-1944(奇昆古尼亞病毒病毒疫苗)，臨床一期無(wú)明顯不良反應(yīng)。

mRNA-1647(CMV病毒疫苗)，臨床一期在無(wú)CMV感染人群中不良反應(yīng)輕微

Moderna之前共在5個(gè)mRNA疫苗的一期臨床試驗(yàn)中(下圖可以看到總結(jié))，一致證明了mRNA疫苗可以接受的安全性。所以，我有信心相信這次moderna的新冠疫苗在安全性上應(yīng)該不成問(wèn)題。

再來(lái)看效果。Moderna的新冠疫苗是否有效果(讓接種人產(chǎn)生對(duì)新冠S蛋白的抗體)，我有一定的擔(dān)憂，原因有兩個(gè)：

第一，mRNA疫苗有臨床一期未能產(chǎn)生足夠抗體而失敗的先例。前文提到的從合成序列到IND只花了9個(gè)月的寨卡病毒疫苗mRNA-1325，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明可以產(chǎn)生抗體并保護(hù)靈長(zhǎng)類動(dòng)物免受寨卡病毒感染，在臨床一期試驗(yàn)中卻證明在人體內(nèi)沒法產(chǎn)生足夠的抗體。Moderna又回爐重造，重新選擇了一個(gè)mRNA序列mRNA-1893，重新一個(gè)新的一期臨床試驗(yàn)。新的候選疫苗mRNA-1893比之前的mRNA-1325有效性增加了20倍，算是挽救回了這個(gè)項(xiàng)目，但這樣的回爐重造帶來(lái)的時(shí)間上的損失，不禁讓人感嘆，為什么不在第一次選擇mRNA序列上多下點(diǎn)功夫呢?

Moderna的其他mRNA病毒疫苗在臨床一期中都證明了滿意的抗體產(chǎn)生，但唯獨(dú)這個(gè)快速響應(yīng)的寨卡疫苗卻在臨床一期失敗了，是否證明Moderna快速響應(yīng)機(jī)制中推進(jìn)太快，沒有像其他疫苗研發(fā)一樣“慢工出細(xì)活”呢?這次新冠的快速響應(yīng)有多大可能重蹈覆轍呢?這個(gè)我們不得而知。

第二，這次新冠疫苗跳過(guò)臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。正常藥物和疫苗研發(fā)過(guò)程，都需要在臨床前在疾病的動(dòng)物模型中篩選多個(gè)候選分子，找出在動(dòng)物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來(lái)進(jìn)行后續(xù)的臨床試驗(yàn)。換句話說(shuō)，臨床前實(shí)驗(yàn)很多時(shí)候是一個(gè)“漏斗”，用低成本的方式找出在人體中可能成功最大的候選分子。

而這次新冠因?yàn)樵谌騻鞑ヌ?，?dòng)物模型還沒有來(lái)得及建立好，人類已經(jīng)面臨了嚴(yán)重挑戰(zhàn)，疫苗研發(fā)迫在眉睫。這次Moderna的疫苗沒有按照慣例做完完整的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(按傳言只做了一個(gè)小規(guī)模的老鼠實(shí)驗(yàn)，完全跳過(guò)了證明抗體效果金標(biāo)準(zhǔn)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn))就直接推進(jìn)臨床試驗(yàn)，之前很少有先例。節(jié)省了半年的時(shí)間，也必然的增加了失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

四、這次的疫苗過(guò)多久可以上市？

正常而言，疫苗研發(fā)是個(gè)非常費(fèi)時(shí)的過(guò)程。在一期臨床試驗(yàn)結(jié)束以后，一般都要在進(jìn)行二期和三期臨床試驗(yàn)。二期臨床試驗(yàn)的目的是在幾百個(gè)志愿者中找到最適合的劑量，并進(jìn)一步對(duì)疫苗的效果進(jìn)行評(píng)估。三期臨床在幾百乃至幾千個(gè)志愿者中進(jìn)行雙盲對(duì)照試驗(yàn)，確定性的證明疫苗的效果。舉一個(gè)例子，Merck的四價(jià)HPV疫苗Gardasil三期臨床在6463名女性中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)4年，終于獲得FDA批準(zhǔn)。 Merck的后續(xù)九價(jià)HPV疫苗，臨床三期是在14215名女性中隨訪了6年。根據(jù)Mark Feinberg, president and CEO of the International AIDS Vaccine Initiative的采訪，平均疫苗研發(fā)周期在10-15年。

對(duì)于迫在眉睫的新冠危機(jī)，我們肯定不能等10-15年。如果Moderna或者其他公司的疫苗能在一個(gè)小的臨床2期甚至1期實(shí)驗(yàn)中證明效果，F(xiàn)DA迫于政治和流行病學(xué)的雙重壓力也會(huì)快速審批。根據(jù)“美國(guó)鐘南山" Anthony Fauci的說(shuō)法，這次Moderna的疫苗如果一切順利，需要花12-18個(gè)月。

甚至我大膽估計(jì)，如果這次1期實(shí)驗(yàn)中疫苗產(chǎn)生抗體的效果大放異彩，今年9月獲得FDA審批也不是沒有可能。但前提一定是：1期臨床試驗(yàn)不光短期安全性沒有問(wèn)題，產(chǎn)生抗體的效果一定也要足夠好?；氐轿仪拔膶?duì)這個(gè)疫苗的分析，我對(duì)這個(gè)疫苗的安全性并不擔(dān)心太多，但效果最終怎么樣，現(xiàn)在判斷還為時(shí)尚早。

這次疫苗研發(fā)Moderna也沒有獨(dú)行。同樣在快速響應(yīng)的mRNA疫苗賽道，兩家德國(guó)公司CureVac和BioNTech的研發(fā)進(jìn)程也有條不紊，BioNTech更是今天和復(fù)星藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)新冠的mRNA疫苗，并計(jì)劃在4月底在中國(guó)、德國(guó)和美國(guó)開始臨床試驗(yàn)。Inovio Pharmaceuticals也計(jì)劃在今年晚些開始DNA疫苗的臨床試驗(yàn)。雞蛋沒有放在一個(gè)籃子里，我有理由期待在明年的這個(gè)時(shí)候以前，至少有一家公司會(huì)有批準(zhǔn)上市的新冠疫苗。

關(guān)鍵詞： 美國(guó)疫苗臨床試驗(yàn)