漸凍人癥，這個(gè)陪伴了傳奇物理學(xué)家史蒂芬·霍金終生的罕見病，也已經(jīng)困擾了醫(yī)生和生物科學(xué)家數(shù)十年的時(shí)間。

而 答案 可能就在核孔蛋白(neucleoporins)上。 具體來說，學(xué)者們認(rèn)為 漸凍人癥 和核孔蛋白組成的核孔復(fù)合體有著極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，而這個(gè)復(fù)合體控制著細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的物質(zhì)傳遞。 如果能夠進(jìn)一步了解核孔蛋白，我們就有可能找到根治漸凍人癥的答案。

(相關(guān)資料圖)

然而想得到這個(gè)答案并不容易：核孔復(fù)合體由超過1000條30多種不同的核孔蛋白組成，這些蛋白質(zhì)以極其復(fù)雜的方式相互交錯(cuò)在一起；更別提單條蛋白的大小可能只有數(shù)納米，即便通過最先進(jìn)的顯微鏡技術(shù)也很難進(jìn)行有效的觀察，給生物學(xué)者造成了極大的障礙。

2019年，剛加入哈佛大學(xué)吳皓實(shí)驗(yàn)室的 Pietro Fontana，就領(lǐng)到了核孔蛋白這個(gè)天文級(jí)難題。

他不是第一個(gè)嘗試吃螃蟹的人 ，前人在這件事上已經(jīng)用盡了各種研究手段，付諸數(shù)十年的心血。 但是 Fontana 有強(qiáng)援在手：AlphaFold，由英國人工智能科研公司 DeepMind 開發(fā)的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)模型。

沒過多久，在 AlphaFold 的幫助下，F(xiàn)ontana 的研究就取得了關(guān)鍵性的進(jìn)展：他們不僅成功預(yù)測(cè)出了之前沒有被探究清楚的一批核孔蛋白的結(jié)構(gòu)，還首次繪制出了核孔復(fù)合體的胞質(zhì)環(huán) (cytoplasmic ring) 的模型圖。這一研究在今年剛剛獲得《科學(xué)》期刊刊登。

AlphaFold 協(xié)助預(yù)測(cè)的核孔蛋白組成的胞質(zhì)環(huán)，圖片來源：DOI: 10.1126/science.abm9326

這一歷史性的生物信息學(xué)突破，為攻克像漸凍人癥等罕見、難治的神經(jīng)退行性疾病疾病，重新點(diǎn)亮了希望。

“我認(rèn)為 AlphaFold 已經(jīng)完全改變了結(jié)構(gòu)生物學(xué)，” Fontana 表示。

有意思的是，這么個(gè)如此重要的發(fā)現(xiàn)和研究，其實(shí)對(duì)于 AlphaFold 來說倒像是一件“順手”的事。

蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫實(shí)現(xiàn)千倍擴(kuò)容，成為“蛋白質(zhì)宇宙”

這么說是因?yàn)椋航刂聊壳暗厍蛏弦阎乃猩锟偣?.14億種蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)都已經(jīng)被 AlphaFold 預(yù)測(cè)出來了。

值得一提的是，DeepMind 的研究 進(jìn)展速度之快，AlphaFold 的效果之好，已經(jīng)遠(yuǎn)超“令人震驚”的水平。

首先，去年該公司首次發(fā)布并開源了 AlphaFold 模型，當(dāng)時(shí)它只預(yù)測(cè)出了人類的98%，以及其它大約1萬種生物的部分蛋白質(zhì)，條數(shù)只有100萬左右——當(dāng)時(shí)這一研究已經(jīng)入選了《自然》年度十大科學(xué)事件。

僅一年后，這個(gè)數(shù)據(jù)庫就實(shí)現(xiàn)了200倍擴(kuò)容：

圖片來源： DeepMind

更厲害的是，現(xiàn)在這個(gè)數(shù)據(jù)庫已經(jīng)覆蓋了動(dòng)物、植物、細(xì)菌、真菌等幾乎所有已經(jīng)被科學(xué)記錄的物種，總計(jì)大約100萬種。其中80%的的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)結(jié)果的置信度已經(jīng)足以支持研究實(shí)驗(yàn)的水平，更是有35%的結(jié)果置信度為高。

圖片來源：DeepMind

此次 AlphaFold 放出的“全量蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)庫”，和之前人類手工測(cè)量的數(shù)據(jù)庫相比，更是實(shí)現(xiàn)了1000倍的擴(kuò)容。在此之前通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方式測(cè)量出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，都存放在“蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行” (PDB)計(jì)劃的數(shù)據(jù)庫里，今天這個(gè)數(shù)據(jù)庫的條目只有19萬條。

這簡直是為結(jié)構(gòu)生物學(xué)，生物信息學(xué)、醫(yī)藥開發(fā)等領(lǐng)域，送上了一份驚天大禮包——更別提數(shù)據(jù)庫還是完全免費(fèi)、開放、可搜索的：

這一最新版的AlphaFold 數(shù)據(jù)庫，可以說其中超過 99%的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在此之前都是未知的。 而現(xiàn)在人類對(duì)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的知識(shí) 突然獲得了 200倍的增長 ，可想而知未來的更多生物學(xué)和醫(yī)學(xué)進(jìn)展將會(huì)更加頻繁，許多肆虐幾百年的疾病有望得到“根治"，許多存在了幾十年的生物學(xué)難題也將得到破解。

斯克里普斯研究所（世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)）創(chuàng)始人 Eric Topol 直言：

“AlphaFold 照亮了幾乎整個(gè)蛋白質(zhì)宇宙。”

幾分鐘破解世界級(jí)生物難題

很多細(xì)菌都能引發(fā)人類疾病，為了壓制細(xì)菌人類發(fā)明了抗生素。然而作為一種微生物，細(xì)菌自己能通過自然選擇進(jìn)化的方式獲得抵抗抗生素的能力。 結(jié)果就是一些人們以為“無害”的，已經(jīng)被攻克的病原體，突然就重新成為了人類的大敵。比如麻風(fēng)病，接種疫苗只有有限預(yù)防效果，現(xiàn)在仍然在全球傳播，感染數(shù)十萬人，且需要長期服藥治療。

而兩位 來自美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校的生物學(xué)家，希望通過最“治本”的方式試圖解決抗生素抗藥性。 該校生物化學(xué)系教授 Marcelo Sousa 透露，他們的研究目標(biāo)是定位到那些促使產(chǎn)生抗藥性的酶鏈，了解這些酶的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后進(jìn)行“定點(diǎn)精確打擊”。

然而分離和提純這些酶已經(jīng)非常艱難，就算提純出來，研究者發(fā)現(xiàn)想要了解它們的結(jié)構(gòu)更是難上加難。

由于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的工作，在過去需要通過X射線晶體衍射、冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，基本上只能人工進(jìn)行，Sousa 等人在這一研究上已經(jīng)花了十年的時(shí)間，不知道還要多久——如果不是因?yàn)?AlphaFold 的出現(xiàn)。

研究團(tuán)隊(duì)成員 Marcelo Sousa 和 Megan Mitchel，圖片來源：DeepMind

通過 AlphaFold 提供的基準(zhǔn)預(yù)測(cè) 模型， 結(jié)合團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從提純的酶晶體上獲得的數(shù)據(jù)，團(tuán)隊(duì)在這些 酶的序列和結(jié)構(gòu)預(yù) 測(cè)上大獲 成 功 。 在 AlphaFold 的幫助下，不僅預(yù)測(cè)速度有了極大提升， 預(yù)測(cè) 結(jié)果的準(zhǔn)確程度更是十分準(zhǔn)確。

“這個(gè)難題花了我們10年的時(shí)間都沒有做到，現(xiàn)在居然只用30分鐘就解決了，”Sousa 對(duì) AlphaFold 贊嘆不已。接下來，團(tuán)隊(duì)可以繼續(xù)通過 AlphaFold 預(yù)測(cè)出的結(jié)果，進(jìn)一步研究這條酶鏈在抗藥性形成中所扮演的角色，并且找到突破口。

“我們已經(jīng)了解了這個(gè)鏈條當(dāng)中的各種酶，現(xiàn)在我們只要能夠打破其中一環(huán)，就可以破解整個(gè)抗藥性的難題，”研究人員 Megan Mitchel 表示。

Sousa 則表示，AlphaFold 將對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)帶來巨大的積極效果。

Marcelo Sou sa 展示 AlphaFold 預(yù)測(cè)出的目標(biāo)酶蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，圖片來源：DeepMind

這只是 AlphaFold 將要幫助解決的一件“小事”。據(jù) DeepMind 透露，目前全球已經(jīng)有超過50萬研究人員在使用 AlphaFold 數(shù)據(jù)庫，這些前所未有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，已經(jīng)被用于尋找包括漸凍人等不治之癥的治療方案、徹底解決麻風(fēng)病和血吸蟲病的肆虐、發(fā)現(xiàn)新藥、保護(hù)種植業(yè)、開發(fā)高效降解塑料垃圾的殺手锏等。

“我們希望這個(gè)數(shù)據(jù)庫能夠幫助無數(shù)更多的科學(xué)家，并且在科學(xué)探索上開啟全新的道路，”DeepMind 創(chuàng)始人兼 CEO Demis Hassabis 表示，

“就像數(shù)學(xué)是物理學(xué)的完美解釋語言一樣，我們相信 AI 是應(yīng)對(duì)生物學(xué)復(fù)雜動(dòng)態(tài)問題的完美工具。”

附錄：AlphaFold 大事記

以下內(nèi)容均來自于 DeepMind 網(wǎng)站：

2016年：一個(gè)隊(duì)伍成為明星，另一個(gè)隊(duì)伍開始組建

當(dāng)年，DeepMind 的圍棋 AI 程序 AlphaGo 在首爾的一場(chǎng)挑戰(zhàn)賽中，擊敗了傳奇的圍棋選手李世乭。在 DeepMind 公司內(nèi)部，這一關(guān)鍵性事件證明了該公司的 AI 技術(shù)已經(jīng)足夠先進(jìn)，有可能應(yīng)用到解決其它科學(xué)挑戰(zhàn)當(dāng)中，比如蛋白質(zhì)折疊這一存在了50年的挑戰(zhàn)當(dāng)中。

不久之后，DeepMind 就在內(nèi)部建立了一個(gè)小型團(tuán)隊(duì)，開始嘗試使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

圖片來源：DeepMind

2018年：AlphaFold 性能的首次公開測(cè)試

AlphaFold 的性能在 CASP13 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽中排名第一，相關(guān)的方法隨后發(fā)表在《自然》期刊上。DeepMind 在內(nèi)部擴(kuò)充了 AlphaFold 團(tuán)隊(duì)，正式開始了打造這個(gè)創(chuàng)新的新系統(tǒng)。

圖片來源： DeepMind

2020年：解決了生物學(xué)50年難題

AlphaFold 在 CASP14 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)比賽中再次以三倍的巨大優(yōu)勢(shì)勝出，并且準(zhǔn)確性已經(jīng)接近于X射線晶體衍射、冷凍電鏡等標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方法。更厲害的是，在這次比賽上，AlphaFold 得到 CASP 舉辦方認(rèn)定，破解了50年都未曾解開的蛋白質(zhì)折疊難題?！蹲匀弧菲诳苯釉u(píng)價(jià)這一事件“改變了一切”。

同年12月，Demis Hassabis 和 AlphaFold 項(xiàng)目主管 John Jumper 公開承諾，將對(duì)外開放 AlphaFold。

圖片來源：CASP

2021年：一邊創(chuàng)造歷史，一邊全面開源

DeepMind 在去年兌現(xiàn)了開放 AlphaFold 的承諾。該公司在《自然》發(fā)表論文，公開了 AlphaFold 研發(fā)過程中采用的詳細(xì)方法，并且開源了相關(guān)代碼，提供了60頁詳細(xì)補(bǔ)充資料。

去年7月， DeepMind 再次發(fā)表論文，展示 AlphaFold 已經(jīng)成功預(yù)測(cè)了整個(gè)人類蛋白質(zhì)組。這一發(fā)表讓已知的高置信度人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量翻了一倍。該公司和歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 (EMBL-EBI) 合作公開了數(shù)據(jù)庫，包括人類蛋白質(zhì)組以及另外20種模式生物（受到廣泛研究的生物）的蛋白質(zhì)組，總共超過35萬條。

圖片來源： DeepMind

去年10月，DeepMind 發(fā)布了一個(gè)修改版的子模型，名為“AlphaFold-Multimer”，抓木門用于蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。隨后在11月，該公司將相關(guān)子模型代碼整合到 AlphaFold 二代代碼當(dāng)中，顯著提高了多鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。

同年12月，DeepMind 向 AlphaFold數(shù)據(jù)庫當(dāng)中增加了超過40萬條蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

2022年：數(shù)據(jù)庫持續(xù)幾何級(jí)增長

今年1月，DeepMind 宣布已經(jīng)有超過30萬研究者使用了 AlphaFold數(shù)據(jù)庫，并且添加了超過27個(gè)蛋白質(zhì)組，總計(jì)超過19萬條蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)。這次添加的重要性在于其中17個(gè)蛋白質(zhì)組都和被忽視熱帶疾病有關(guān)，影響全球十多億人。

7月（本次），DeepMind 將 AlphaFold 數(shù)據(jù)庫從近100萬條擴(kuò)展到2.14億條，覆蓋了人類已知的絕大多數(shù)蛋白質(zhì)（也即UniProt 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫的大部分內(nèi)容）

關(guān)鍵詞： 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 核孔蛋白 漸凍人癥