基因治療是目前最受關(guān)注和最有前景的新藥研發(fā)方向之一，不過遞送一直是最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展有相當(dāng)重要的影響。目前常見的遞送方法包括病毒載體和非病毒載體。

非病毒遞送中，將腸道細(xì)菌作為遞送載體正在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域興起。細(xì)菌載體基因治療即是通過基因編輯和合成生物學(xué)等技術(shù)，將治療疾病的基因整合到非致病細(xì)菌的基因組中，構(gòu)建工程菌株并遞送到人體部位，譬如腸道，使之在體內(nèi)發(fā)揮 “藥物工廠” 的作用，生產(chǎn)出基因藥物，治療調(diào)節(jié)腸道代謝或免疫治療相關(guān)疾病。

成立于2019年的和度生物技術(shù)有限公司（CommBio Therapeutics，以下簡稱“和度生物”）即是國內(nèi)首批從事細(xì)菌載體基因治療的新藥研發(fā)公司之一。其核心研發(fā)思路在于通過腸道遞送基因工程菌等方法調(diào)節(jié)腸道免疫、代謝等功能和疾病信號(hào)，通過CRISPR-Cas9等基因編輯方法，將潛在的疾病治療基因整合至細(xì)菌染色體的特定位點(diǎn)，構(gòu)建基因工程菌并將之開發(fā)成一種活性生物藥，目前主要針對(duì)代謝和自身免疫疾病等領(lǐng)域。

目前，和度生物已啟動(dòng)了數(shù)個(gè)針對(duì)不同疾病的基因工程菌項(xiàng)目，包括苯丙酮尿癥、炎癥性腸病等代謝罕見病和自身免疫疾病，首批優(yōu)先項(xiàng)目已在準(zhǔn)備與三甲醫(yī)院合作開展臨床研究（IIT），計(jì)劃在2023年開始臨床試驗(yàn)。

圖片來源：IC Photo

在和度生物創(chuàng)始人兼CEO向斌博士看來，基因工程菌最大的優(yōu)勢(shì)在于能夠人為引入調(diào)節(jié)特定疾病信號(hào)的基因，這也使得基因工程菌在人體內(nèi)發(fā)揮的功能和作用機(jī)理都更為清楚直接，其效果更類似靶向治療。

近年來，越來越多的研究也讓醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)到，多數(shù)疾病特別是慢性疾病發(fā)病的原因都是起源于免疫或者代謝等腸道功能失調(diào)。這些疾病既包括腸道系統(tǒng)疾病比如炎癥性腸病和結(jié)直腸癌，也包括通過腸-腦軸等生理調(diào)控通路導(dǎo)致的其他器官疾病，譬如神經(jīng)系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)的藥物方法學(xué)過去幾十年的努力仍然不能在這些慢性疾病中取得治療突破。

相對(duì)的，在人體腸道中住著上萬億個(gè)細(xì)菌，其存在就能幫助人體消化食物、制造維生素并且訓(xùn)練機(jī)體的免疫系統(tǒng)。利用這些微生物群落來直接影響腸道功能、改善人體健康也就成了各大藥企及科研機(jī)構(gòu)順理成章的想法，而所謂的細(xì)菌載體基因治療并是基于這一理念而成（其技術(shù)原理可參見前文）。

據(jù)悉，相較于以AAV（腺相關(guān)病毒）等為載體的基因治療產(chǎn)品，細(xì)菌載體基因治療產(chǎn)品在藥物安全性、治療效果以及藥物價(jià)格等方面有著明顯的潛在優(yōu)勢(shì)：

從安全性方面考慮，細(xì)菌載體基因治療產(chǎn)品所選擇的載體大多是對(duì)人體沒有危害的益生菌，安全性有保障、治療也更具針對(duì)性，藥物在人體之間的差異性較小。微生物載體還可以實(shí)現(xiàn)腸道局部遞送，使得藥物安全性更加可控； 在具體治療效果上，相對(duì)于AAV載體受承載基因數(shù)量和大小限制，細(xì)菌載體能夠整合多個(gè)靶點(diǎn)基因，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)治療以達(dá)到更好的藥物療效； 在成本上，細(xì)菌載體基因治療產(chǎn)品在研發(fā)成本上同樣具有較大優(yōu)勢(shì)，待研發(fā)完成其終端價(jià)格也會(huì)顯現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，從而惠及更多患者。

企業(yè)供圖

向斌博士表示，和度生物希望未來不僅能將基因工程菌遞送到腸道，也能遞送到身體的更多部位如肺部、皮膚等，從而治療更多的人體疾病?！懊鎸?duì)中國各類疾病龐大的患者基數(shù)，研發(fā)多數(shù)人能夠負(fù)擔(dān)得起的創(chuàng)新藥也應(yīng)該是廣大生物醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)該關(guān)注的問題?！?/p>

不過，相應(yīng)的技術(shù)壁壘也較高。向斌博士表示，“從技術(shù)層面上看，基因編輯相對(duì)容易操作，但難點(diǎn)在于如何結(jié)合疾病生物學(xué)設(shè)計(jì)基因工程，并將基因工程菌開發(fā)為活體藥物?！?/p>

值得關(guān)注的是，目前在海外，細(xì)菌載體基因治療也受到了跨國巨頭的關(guān)注。今年11月，Novome Biotechnologies宣布與羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，利用Novome專有的基因工程微生物藥物（GWMMs）技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)和開發(fā)細(xì)菌菌株，使其能表達(dá)和遞送特定的治療分子至人類腸道的病灶靶點(diǎn)，以治療炎癥性腸?。↖BD）等疾病。它們要做的也正是通過合成生物學(xué)手段構(gòu)建治療性基因工程菌，開發(fā)能治愈疾病的新型活體療法。

團(tuán)隊(duì)方面，和度生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官向斌博士有十多年在跨國公司研發(fā)中心從事臨床前新藥研發(fā)工作，曾在諾華（中國）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司領(lǐng)導(dǎo)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)從腸道生物學(xué)角度探索疾病機(jī)制并尋找新的藥物方法學(xué)，負(fù)責(zé)包括小分子藥物和AAV基因治療新藥研發(fā)項(xiàng)目的臨床前研究； 聯(lián)合創(chuàng)始人成大臣博士，同樣是擁有近20年行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾在新藥臨床前研究、藥物臨床開發(fā)與藥物CMC開發(fā)生產(chǎn)等諸多領(lǐng)域從事過研發(fā)和運(yùn)營工作。

與此同時(shí)，公司還邀請(qǐng)了多位外部專家構(gòu)成科學(xué)委員會(huì)充當(dāng)“外腦”，譬如原諾華（中國）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司總經(jīng)理和哈佛大學(xué)教授李恩博士，專注神經(jīng)退行性疾病的中科院裴鋼院士，以及藥物研發(fā)領(lǐng)域資深毒理科學(xué)家、現(xiàn)任中國藥理學(xué)會(huì)安全藥理學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員的汪巨峰博士等。

截至目前，和度生物已先后完成天使輪、戰(zhàn)略輪、Pre-A輪融資。其中Pre-A輪融資由鼎暉投資領(lǐng)投，道遠(yuǎn)資本、隆門資本與中盈鑫達(dá)跟投。據(jù)悉，明年年初公司即將開啟新一輪融資工作，用于推動(dòng)部分項(xiàng)目進(jìn)入人體試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞： 基因工程 活體 細(xì)菌