交規(guī)第一課就是要知道紅燈停，綠燈行，這種紅綠燈的聯(lián)想記憶是深入骨髓的。假如你只身來到了一個平行宇宙，這個宇宙用的是另一套交通燈系統(tǒng)，比如紫燈停，藍燈行，或者橙燈停，白燈行呢？沒人告訴你這個規(guī)則，你只能通過不斷試錯來了解，有一天，你試圖將地球上的紅綠燈規(guī)則照搬到了紫藍燈或者橙白燈系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)還真是這么回事！至此，新的聯(lián)想記憶就完成了。

小鼠可不是老司機，作為一個重度近視+紅綠色盲癥患者，它要學習這一套“交通燈系統(tǒng)”可不容易。最近來自加州大學爾灣分校的一群科學家終于通過氣味-獎勵訓練教會了小鼠這套“交通規(guī)則”：他們規(guī)定小鼠聞到氣味A后舔吸管有糖水獎勵，聞到氣味B后舔吸管會有奎寧水懲罰。于是小鼠很快就學會了氣味-獎賞的聯(lián)系，掌握了”A氣味行“，”B氣味?！暗摹暗厍蛞?guī)則”。隨后小鼠被放置到”平行宇宙“，此時新的C氣味和D氣味出現(xiàn)，它開始學習新的規(guī)則了（即“C氣味行，D氣味停”），在這一組試驗結束后，新氣味又變成了E和F，G和H……，每一組新氣味都有一個“行”和一個“?！?，被統(tǒng)稱為氣味1（行）和氣味2（停），也就是說，小鼠要學會的不僅僅是從某一種特定氣味聯(lián)想到對應的獎勵/懲罰，還要具備“遷移思維”：從地球交通規(guī)則中領悟到平行宇宙中同樣的氣味-獎勵規(guī)律。

-Lee et al., Nature-

這種聯(lián)想記憶的形成和存取是由哪些腦區(qū)、環(huán)路控制的呢？之前的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層（entorhinal cortex）與聯(lián)想記憶密切相關，既然如此，這個任務是否同樣能追本溯源到內(nèi)嗅皮層中？為此，研究人員用光遺傳手段在聯(lián)想學習階段分別抑制外側內(nèi)嗅皮層（lateral entorhinal cortex，LEC）的扇形細胞（fan cells）和內(nèi)側內(nèi)嗅皮層（medial entorhinal cortex，MEC）的錐形細胞（pyramidal cells），發(fā)現(xiàn)抑制LEC扇形細胞會讓新氣味（氣味1、2）的學習大打折扣，而對已有的舊氣味（氣味A、B）沒有影響，相比之下，MEC的錐形細胞似乎對這兩種行為都沒有影響，這個實驗說明，外側內(nèi)嗅皮層的扇形細胞才是控制氣味-獎賞學習的主力。

為了研究扇形細胞在學習過程中的活躍情況，研究者運用“opt-tag”的方法記錄了213個LEC的扇形細胞，他們發(fā)現(xiàn)LEC扇形細胞在學習過程中非?；钴S：隨著學習的進行，這些細胞有的特異性對氣味A和氣味1有反應，有的則對氣味B反應，這些反應也隨著時間的變化而變化。通過主成分分析（PCA）來研究扇形細胞對不同氣味反應隨時間的軌跡，可以看到初期扇形細胞對氣味A和氣味B的反應差別并不大（體現(xiàn)在高維空間中的軌跡之間的距離很小），但隨著學習的深入，細胞對氣味A和氣味B的反應開始區(qū)分彼此了。有意思的是，如果觀察細胞對氣味A和氣味1的軌跡，可以看到這兩者在學習后期越來越接近（甚至重疊）——似乎小鼠學會了把氣味A和氣味1歸為了有獎勵的同一組，并且堅決與氣味B和氣味2劃清“楚河漢界”。

-Lee et al., Nature-

扇形細胞是受了什么上級指示才學會這個規(guī)則的呢？任務中氣味-獎勵的聯(lián)系讓人聯(lián)想到強大的多巴胺系統(tǒng)。研究人員發(fā)現(xiàn)LEC受到不少來自腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）和黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）腦區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的投射，如果通過光遺傳技術抑制掉這些多巴胺投射，就可以破壞小鼠對新氣味的聯(lián)想學習能力。如果通過光纖光度儀來捕捉多巴胺能神經(jīng)元投射的軸突鈣信號，研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠只能聞到舊氣味A、B時，他們檢測不到任何鈣信號反應，而在小鼠接觸到新氣味時，多巴胺神經(jīng)元的鈣信號開始發(fā)放了：這一階段包含了A、B、1、2四種氣味，小鼠對氣味A和1產(chǎn)生了選擇性的鈣信號活性，剛開始雖然它對氣味2也有反應，但后面發(fā)現(xiàn)氣味2只能舔到“寂寞的苦”，久而久之也就和對氣味B一樣，態(tài)度冷淡下來了。不僅如此，在扇形細胞放電的高維軌跡圖中，如果細胞對氣味A和氣味1的反應在高維空間中的重疊、相似程度越高，則小鼠做任務的正確率越高，相反，如果氣味A和氣味B的分開程度越小，則小鼠的正確率越低。如果用光遺傳技術抑制掉多巴胺投射，細胞對氣味A和氣味1的反應就不再在空間上重疊，小鼠做任務的正確率也隨之降低了。這些結果說明LEC區(qū)域的多巴胺信號控制著新的聯(lián)想學習產(chǎn)生。

-Lee et al., Nature-

可見，要想聯(lián)想記憶好，外側內(nèi)嗅皮層的多巴胺必不可少呀！

本文來自微信公眾號“神經(jīng)現(xiàn)實”（ID：neureality），作者：Veronica，36氪經(jīng)授權發(fā)布。

關鍵詞： 扇形 皮層 細胞