原料藥價格暴漲與疫苗安全交織，引發(fā)公眾對中國原料藥質(zhì)量安全及利用進(jìn)口原料藥破除價格危機(jī)的考量。

不久前，某醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)的高血壓原料藥檢出有毒雜質(zhì)，引發(fā)公眾對原料藥生產(chǎn)質(zhì)量的質(zhì)疑。

前述醫(yī)藥企業(yè)稱，原料藥中的有毒雜質(zhì)是工藝變更所導(dǎo)致，公司于2012年即開始使用現(xiàn)行工藝。該企業(yè)原料藥現(xiàn)行工藝分別于2012年、2013年通過歐洲藥品管理局(EMA)、美國食品藥品監(jiān)管局(FDA)的認(rèn)可。

多位接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道采訪的行業(yè)專家表示，目前國內(nèi)原料藥生產(chǎn)水平保持在國際前列，但離歐美等國家還存在一定差距，主要表現(xiàn)在提純與除雜技術(shù)上，這也與前述醫(yī)藥企業(yè)公告中闡述的原因不謀而合。

2017年12月，原國家食藥監(jiān)督總局就關(guān)聯(lián)審評制度公開征求意見。“如此一來，原料藥企業(yè)與制劑企業(yè)深度綁定，又恰逢一致性評價當(dāng)口，制劑企業(yè)都不敢冒險。”長沙某醫(yī)藥公司藥學(xué)研究中心總監(jiān)王海洋(化名)對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，考慮到印度廠商此前布局中國市場均以失敗告終，且印度某些廠商也是采取進(jìn)口國內(nèi)中間體生產(chǎn)原料藥?，F(xiàn)階段，利用進(jìn)口原料藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)審批存在較大風(fēng)險。

原料藥出口大國

前述醫(yī)藥企業(yè)的原料藥致癌危機(jī)源自新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)NDMA。

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2017年公布的致癌物清單，NDMA屬于2A類致癌物(即動物實驗證據(jù)充分，人體致癌證據(jù)有限)。本次前述醫(yī)藥企業(yè)涉事藥物不會對患者造成嚴(yán)重的健康風(fēng)險，但從攝入劑量角度看，公司纈沙坦原料藥中NDMA雜質(zhì)的含量超過了建議限值，有潛在的安全隱患。

此前各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未對NDMA雜質(zhì)提出檢測要求，本次“纈沙坦雜質(zhì)”事件也是公司檢測發(fā)現(xiàn)后主動上報的。華金證券分析師鄭巧在研報中指出：“準(zhǔn)確地說，NDMA是隨著產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知的深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測手段的提升而在纈沙坦中新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，而不應(yīng)被定性為前述醫(yī)藥企業(yè)主觀造假。”

對此，前述醫(yī)藥企業(yè)回應(yīng)稱，正在對纈沙坦原有的生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，新工藝能夠避免在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生NDMA雜質(zhì)，并預(yù)計將在短時間內(nèi)采用新工藝恢復(fù)纈沙坦生產(chǎn)和供應(yīng)。此外，前述醫(yī)藥企業(yè)也對其他沙坦類產(chǎn)品進(jìn)行了核查，因生產(chǎn)工藝不同，其他沙坦類產(chǎn)品中不存在NDMA雜質(zhì)。

綜合來看，纈沙坦相關(guān)產(chǎn)品在前述醫(yī)藥企業(yè)的收入中占據(jù)一定比重，本次“纈沙坦雜質(zhì)”事件導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品的大面積召回會在短期內(nèi)對其業(yè)績產(chǎn)生一定的影響。但是由于前述醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)著手可避免引入NDMA雜質(zhì)的新工藝優(yōu)化，且有望于近期恢復(fù)生產(chǎn)，長期來看“纈沙坦雜質(zhì)”事件對其影響有限，完成工藝升級后前述醫(yī)藥企業(yè)的纈沙坦業(yè)務(wù)將重新步入正軌。

北京鼎臣管理咨詢有限責(zé)任公司創(chuàng)始人史立臣對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者也表示前述醫(yī)藥企業(yè)事件屬于個例，對中國整個原料藥市場沒有太大影響。“中國原料藥的質(zhì)量整體來說，還是很好的。”

中國是全球原料藥生產(chǎn)和出口大國，產(chǎn)品遠(yuǎn)銷160多個國家和地區(qū)。然而由于審批嚴(yán)格，能夠取得原料藥生產(chǎn)資質(zhì)的藥廠并不多。

國家發(fā)改委價監(jiān)局副局長李青曾介紹，我國1500種化學(xué)原料藥中，50種原料藥僅一家企業(yè)取得審批資格可以生產(chǎn)，44種原料藥僅兩家企業(yè)可以生產(chǎn)，40種原料藥僅3家可以生產(chǎn)。10%的原料藥只能由個位數(shù)的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，原料藥生產(chǎn)掌握在極少數(shù)的企業(yè)手中。而考慮到污染壓力大、盈利空間小，真正生產(chǎn)的藥廠數(shù)量可能更少，這也為經(jīng)銷代理式壟斷埋下了伏筆。

質(zhì)量穩(wěn)步提升

那么中國生產(chǎn)的原料藥質(zhì)量究竟如何?

相關(guān)資料顯示，原料藥的質(zhì)量研究在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行，而原料藥的一般研究項目包括形狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。

以檢查項目為例，原料藥通過國家GMP認(rèn)證以后，一般從安全性、有效性和原料的純度來考察其質(zhì)量。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常儲存過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，以保證藥品的安全有效。

原料藥中有關(guān)物質(zhì)(即在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)物以及儲藏過程中的中間產(chǎn)物等)是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項目之一，可以通過有關(guān)物質(zhì)的含量來有效反映原料藥的純度。往往基于安全性和實際生產(chǎn)情況考慮，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對有毒雜質(zhì)嚴(yán)格控制。

此外，國內(nèi)的原料藥往往都是仿制的，存在不知道原研產(chǎn)品中原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可能性。即使知道了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還可能由于生產(chǎn)工藝不同，原標(biāo)準(zhǔn)只有參考意義，導(dǎo)致原料藥質(zhì)量可能失控或者存在不明雜質(zhì)。

但中國原料藥市場的大多數(shù)品種仍然是抗感染類和維生素類產(chǎn)品，屬于大宗原料藥。大宗原料藥門檻較低，對環(huán)境造成的污染大。歐美主要依靠中國和印度進(jìn)口，自己生產(chǎn)較少。這也導(dǎo)致中印兩國只能打價格戰(zhàn)，壓價出口，搶占國際市場。

“目前中國原料藥的質(zhì)量進(jìn)步是非常明顯的，很多企業(yè)和產(chǎn)品都通過了FDA和EDQM的認(rèn)證，出口到歐美市場上的產(chǎn)品逐年增多、銷量逐年上升。中國是國際上原料藥生產(chǎn)大國和出口大國，當(dāng)然離出口強(qiáng)國還有些距離，還需要技術(shù)上的提升。”石家莊一原料藥企業(yè)市場部負(fù)責(zé)人張偉(化名)說。

進(jìn)口壁壘高

國內(nèi)原料藥價格暴漲，能否在海外市場尋找到便宜的進(jìn)口供應(yīng)商。

張偉告訴21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者：“我國允許進(jìn)口國外原料藥，國外產(chǎn)品進(jìn)入我國市場也要遵循我國政策，包括產(chǎn)品注冊和審查等，需要較長的時間。”

對于進(jìn)口產(chǎn)品的注冊流程，王海洋表示：“符合國際注冊要求的原料藥往往滿足不了中國的注冊要求，所以不是不考慮國外的原料藥，而是它們進(jìn)口太難了。”

史立臣也認(rèn)為用進(jìn)口原料藥替代國產(chǎn)原料藥不現(xiàn)實，他表示：“中國的原料藥市場相對封閉，外國公司想進(jìn)來非常困難，國內(nèi)會存在保護(hù)本地藥企的現(xiàn)象。”

此外，外國原料藥企業(yè)不了解中國的注冊法規(guī)和市場法則，往往很難在中國市場站穩(wěn)腳跟。“在實施關(guān)聯(lián)審評之后，下游制劑企業(yè)又面臨一致性評價的風(fēng)險，因此，也不敢貿(mào)然找進(jìn)口原料藥合作，因為前期臨床投入動輒千萬，一旦關(guān)聯(lián)審評不過，損失巨大。”王海洋表示，“因此，印度的企業(yè)，例如蘭伯西和阿特維斯等早年都在中國市場掙扎過，最后都由于水土不服，不得不退出了中國市場。”

關(guān)鍵詞： 原料藥 時日 中國